ABCG1 — transportören för HDL-mognad
ABCG1 (ATP-binding cassette transporter G1 | ett membranprotein som pumpar kolesterol
ut ur celler till HDL-partiklar i blodomloppet)
är en av två huvudregulatorer av omvänd kolesteroltransport — det biologiska
system som avlägsnar överskottskolesterol från artärväggar och återför det till levern
för eliminering. Medan dess partner ABCA1 initierar inlagring av kolesterol på nascenta
HDL-partiklar, tar ABCG1 över och pumpar ytterligare kolesterol och fosfolipider
till mognande HDL. Tillsammans avgör de hur effektivt din kropp kan avlägsna
kolesterol från makrofagiska skumceller i arteriella plack.
Varianten rs1044317 ligger i 3' otranslaterade regionen (3'UTR) | den efterföljande
sekvensen i mRNA-transkriptet efter det proteinkodande stoppkodonet; den innehåller
bindningsställen för regulatoriska mikroRNA och element som styr mRNA-stabilitet
och translationseffektivitet i ABCG1.
Till skillnad från missense-varianter som förändrar proteinets form är detta en regulatorisk
variant — den kan påverka hur mycket ABCG1-protein dina celler producerar.
Mekanismen
ABCG1:s 3'UTR innehåller flera bindningsställen för mikroRNA | mikroRNA är korta
RNA-molekyler som binder till 3'UTR och undertrycker genuttryck genom att blockera
translation eller utlösa nedbrytning av mRNA.
Forskning har visat att till exempel miR-128-2 binder direkt till
ABCG1:s 3'UTR med fullständig komplementaritet i seed-sekvensen, vilket minskar både ABCG1-
mRNA och proteinnivåer på ett dosberoende sätt. Varianter i 3'UTR kan skapa eller
störa sådana bindningsställen och därmed ändra hur känsligt ABCG1-uttrycket är för dessa
regulatoriska signaler.
A-allelen av rs1044317 (GRCh38-referensen, men minor allele globalt vid ~43 %)
verkar markera en haplotyp med lägre ABCG1-uttryck. Minskad ABCG1-
aktivitet försämrar det andra steget i omvänd kolesteroltransport — kolesterol-
utflöde till moget HDL — vilket gör makrofager mer benägna till kolesterolansamling
och bildning av skumceller, en tidig drivkraft bakom aterosklerotiska plack.
Evidensen
En fall-kontrollstudie av 541 patienter med kranskärlssjukdom (CAD) och 649 friska
kontroller från en kinesisk Han-population | Ma et al., Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue
Za Zhi 2010 fann att A-allelen
av rs1044317 var signifikant vanligare hos CAD-patienter än hos kontroller
(OR 1,187, 95 % KI 1,009–1,397, p=0,039). Även om detta är en studie i en enskild population
är fyndet biologiskt förenligt med ABCG1:s roll i att förebygga
bildning av skumceller.
En större fall-kontrollstudie av 1 021 CAD-patienter och 1 013 kontroller från samma
population | Xu et al., Atherosclerosis 2011
genotypade rs1044317 tillsammans med andra ABCG1-varianter och bekräftade att ABCG1-
locus på kromosom 21 är associerat med mottaglighet för CAD hos Han-kineser.
Den primära signalen i den studien kom från en funktionell promotorvariant
(rs57137919, OR 0,73 skyddande), som kan markera samma riskhaplotyp som
rs1044317.
Den mekanistiska grunden för ABCG1:s kardiovaskulära roll är väl etablerad. En
omfattande översikt | Frambach et al. 2020 Pharmacological Reviews
drog slutsatsen att uttryck och funktion av ABCA1 och ABCG1 är hastighetsbegränsande steg
för kolesterolutflöde och att förstärkning av deras aktivitet utgör en terapeutisk
strategi utöver LDL-sänkning. När ABCG1 är nedsatt ansamlar makrofager i artär-
väggar kolesterol och bildar skumceller — kännetecknet för tidiga
aterosklerotiska plack.
Praktiska åtgärder
Bärare av en eller två A-alleler kan stödja kolesterolutflöde genom flera
riktade strategier. Omega-3-fettsyror (EPA/DHA) uppreglerar ABCG1-uttryck
i makrofager via PPAR-gamma- och LXR-vägar. Niacin (vitamin B3) är ett
av få farmakologiska medel som höjer ABCG1-uttrycket samtidigt som det också
ökar HDL-C. Regelbunden fasta eller tidsbegränsat ätande aktiverar autofagi
och uppreglering av ABCG1 i makrofager, vilket främjar kolesterolutflöde. Övervakning av
HDL-funktion (test av kolesterolutflödeskapacitet) snarare än enbart mängden HDL-C
kan ge mer handlingsbar information för bärare av A-allelen.
Interaktioner
ABCG1 samverkar med ABCA1 (flera vanliga varianter inklusive rs2853579
och rs4783244) i en tvåstegsprocess. Reducerad funktion i båda transportörerna
samtidigt ger en större försämring av omvänd kolesteroltransport
än någon av dem var för sig. LIPC-varianten rs12593008 påverkar hepatisk lipas, som
remodellerar de HDL-partiklar som ABCG1 lastar — sammansatta effekter på HDL-vägens
funktion är möjliga över dessa loci. CETP-varianter (rs708272) påverkar
överföring av kolesterylester från HDL till LDL/VLDL, vilket lägger till en tredje nod av
variation i samma signalväg.
Alla genotyper
Normal ABCG1-medierad kapacitet för kolesterolutflöde
Du bär två kopior av G-allelen vid rs1044317, den vanligaste ABCG1- 3'UTR-genotypen globalt (~33% av befolkningen är GG). Denna genotyp är associerad med normal ABCG1-expression och populations_typisk kapacitet för kolesterolutflöde till HDL-partiklar. Din omvända kolesteroltransport — systemet som avlägsnar kolesterol från artärväggar — förväntas fungera med basal effektivitet från detta locus.
En kopia av ABCG1-allelen med lågt uttryck — måttligt reducerad effluxkapacitet
Du bär en kopia av A-allelen vid rs1044317. A-allelen är associerad med lägre ABCG1-uttryck och lätt nedsatt kolesterolutflöde från makrofager till HDL. Cirka 49 % av världens befolkning bär denna AG- genotyp, vilket gör den till den vanligaste genotypen. CAD-associationsstudien visade en OR på ~1.19 per A-allel; som heterozygot är din riskökning måttlig.
Två kopior av ABCG1-allelen med lågt uttryck — mest nedsatt effluxkapacitet
Du bär två kopior av A-allelen vid rs1044317, det homozygota tillstånd som var mest överrepresenterat hos patienter med kranskärlssjukdom i Ma et al. 2010-studien (OR 1.187 per allel). Cirka 18 % av världens befolkning är AA. Med två kopior av allelen med lägre uttryck kan ABCG1-medierat kolesterolutflöde till HDL vara påtagligt reducerat, vilket bidrar till ökad kolesterolansamling i makrofager och risk för skumcellsbildning.