GSTP1 Ala114Val -- Den andra träffen i glutationavgiftning
Glutation S-transferas Pi 1 (GSTP1) är ett av de mest förekommande
Fas II-avgiftningsenzymerna | Fas II-enzymer konjugerar aktiverade toxiner med molekyler som glutation, vilket gör dem vattenlösliga för utsöndring via urin eller galla
i människokroppen och uttrycks på särskilt höga nivåer i lungor, hud,
matstrupe och placenta. Enzymet katalyserar konjugeringen av
reducerat glutation (GSH) | En tripeptid (glutamat-cystein-glycin) som fungerar som kroppens huvudsakliga antioxidant och avgiftningskofaktor
till ett brett spektrum av elektrofila föreningar -- från miljöföroreningar
som polycykliska aromatiska kolväten och tungmetaller till kemoterapi-
läkemedel som cisplatin och carboplatin.
Varianten rs1138272 orsakar en substitution från alanin till valin vid position
114 (Ala114Val, även benämnd c.341C>T) i exon 6 i GSTP1-genen på
kromosom 11q13.2. Detta är den andra av två välkarakteriserade funktionella
polymorfismer i GSTP1, där den första är
Ile105Val (rs1695) | Den vanligare GSTP1-varianten, som har en starkare individuell effekt på enzymaktivitet och substratspecificitet.
Tillsammans definierar dessa två SNP:er det klassiska GSTP1-haplotypsystemet:
*A (Ile105/Ala114, vildtyp), *B (Val105/Ala114), *C (Val105/Val114,
lägst aktivitet) och *D (Ile105/Val114).
Mekanismen
Substitutionen Ala114Val sitter nära
H-site | Den hydrofoba substratbindande fickan i GST-enzymer, som avgör vilka elektrofila föreningar enzymet kan bearbeta
i GSTP1-enzymet. En omfattande
studie inom funktionell genomik | Moyer AM et al. Glutathione S-transferase P1: gene sequence variation and functional genomic studies. Cancer Res, 2008
exprimerade alla kända GSTP1-variantallozymer i COS-1-celler och mätte
deras katalytiska aktivitet. Varianten Val114 behöll ungefär 80 % av
vildtypens enzymaktivitet (79.9 +/- 5.1 %, p<0.05). Som jämförelse sjönk
varianten Val105 till endast 21.8 % av vildtypens aktivitet. Den dubbla
varianten (Val105/Val114, *C-haplotypen) visade 74.1 % aktivitet --
vilket tyder på att i kontexten av ett redan nedsatt Val105-enzym,
kompenserar Val114-förändringen delvis genom förändrad proteinveckning.
Förklaringen på proteinnivå omfattar både reducerat
immunoreaktivt protein | Mängden GSTP1-protein som kan detekteras med antikroppar, vilket återspeglar både synteshastighet och proteinstabilitet
och förändrad substratkinetik. Vildtypsenzymet (Ile105/Ala114) har
en Km på 0.33 mM för standardsubstratet
CDNB | 1-chloro-2,4-dinitrobenzene, det standardiserade laboratoriesubstratet som används för att mäta GST-enzymaktivitet,
vilket indikerar hög affinitet. Varianter vid position 105 höjer Km till 1.15 mM,
vilket återspeglar reducerad substratbindning. Position 114 modulerar termisk
stabilitet och geometrin i den substratbindande fickan utan att
ensamt dramatiskt förändra Km, men den bidrar meningsfullt
när båda varianterna är närvarande.
Evidensen
Cancerkänslighet. En
metaanalys av 43 fall-kontrollstudier | Kuang M et al. Comprehensive analysis of the association between the rs1138272 polymorphism of the GSTP1 gene and cancer susceptibility. Front Physiol, 2019
med totalt 15 688 cancerfall och 17 143 kontroller fann att TT-
genotypen ökar den övergripande cancerrisken (OR 1.45, P = 0.002) under en
recessiv modell. Effekten var starkast i asiatiska populationer (TT vs CC:
OR 6.51) och afrikanska populationer (T-allel: OR 3.66), där varianten
är sällsynt och bärare kan ha högre relativ risk. Bland kaukasier var
sambandet signifikant för specifika cancerlokaler: huvud- och halscancer
(TT: OR 3.11) och lungcancer (dominant modell: OR 1.22).
En
sydafrikansk studie av matstrupscancer | Li D et al. The 341C/T polymorphism in the GSTP1 gene is associated with increased risk of oesophageal cancer. BMC Genetics, 2010
fann att CT-genotypen hade en OR på 4.98 och TT-genotypen en OR på
10.9 jämfört med vildtyp, med risk som förstärktes dramatiskt av tobaks-
rökning (OR 7.51) och alkoholkonsumtion (OR 15.3) -- miljöexponeringar
som genererar just de elektrofila föreningar som GSTP1 avgiftar.
Haplotypeffekter. En
serbisk studie av prostatacancer | Savic-Radojevic A et al. GSTP1 rs1138272 polymorphism affects prostate cancer risk. Medicina, 2020
fann att bärare av GSTP1*C-haplotypen (Val105 + Val114, som kombinerar
både rs1695- och rs1138272-varianterna) hade 5.46 gånger högre risk för
prostatacancer jämfört med personer med *A-haplotypen. Den kumulativa
effekten av flera GST-riskalleler (inklusive deletioner i GSTM1 och GSTT1)
nådde en 12-faldig riskökning hos individer som bar alla fyra risk-
varianterna.
Enzymbiokemi. En
studie av alla fyra GSTP1-allozymer | Pal A et al. Variants of glutathione S-transferase Pi 1 exhibit differential enzymatic activity and inhibition by heavy metals. PLoS One, 2012
bekräftade att allozymer med Ile105 hade överlägsen katalytisk effektivitet och
högre substrataffinitet. Känsligheten för tungmetaller varierade med genotyp --
varianten Val105/Ala114 var mest känslig för kvicksilver, medan
Ile105/Val114 var minst känslig, vilket tyder på att förändringen Ala114Val
paradoxalt nog kan förbättra toleransen mot vissa miljömetaller.
Praktiska implikationer
Varianten Ala114Val ensam reducerar GSTP1-aktiviteten måttligt (~20 %
reduktion). Den praktiska betydelsen skalar med miljöexponering:
individer med reducerad GSTP1-aktivitet som också exponeras för tobaks-
rök, tungmetaller, pesticider eller yrkeskemikalier löper en
disproportionerligt högre risk eftersom deras konjugeringskapacitet
redan är nedsatt. Att stödja glutationstatus genom
N-acetylcysteine (den mest effektiva orala prekursorn till glutation),
korsblommiga grönsaker rika på sulforafan (som uppreglerar Fas II-
enzymer inklusive GSTP1), och att minska onödig exponering för toxiner
är de viktigaste åtgärdbara strategierna.
För individer som genomgår platinabaserad kemoterapi (cisplatin,
carboplatin) kan GSTP1-genotyp påverka både läkemedelseffekt och
toxicitet, eftersom GSTP1 direkt konjugerar platinföreningar.
Reducerad GSTP1-aktivitet kan öka platinakänsligheten men också
öka risken för toxicitet -- ett tveeggat svärd som onkologer bör
känna till.
Interaktioner
Den viktigaste interaktionen är med rs1695 (GSTP1 Ile105Val). *C-haplotypen (Val105 + Val114) representerar formen med lägst aktivitet av
enzymet, med väsentligt högre cancerrisk än någon av varianterna
ensam. En sammansatt implikation som täcker den kombinerade GSTP1*C-haplotypen
(rs1695 AG eller GG + rs1138272 CT eller TT) skulle vara kliniskt meningsfull,
eftersom den kombinerade rekommendationen (aggressivt stöd för glutation,
minimering av miljöexponeringar, medvetenhet inom onkologi) går längre än
vad någon av varianterna ensam motiverar.
Utöver GSTP1 självt förstärker andra gener för glutationtransferas (GSTM1,
GSTT1) som kan vara helt deleterade (nullgenotyper) effekten.
Individer med GSTP1-varianter plus GSTM1-null och/eller GSTT1-null-
genotyper har kumulativa reduktioner i Fas II-avgiftnings-
kapacitet. GSTM1 och GSTT1 är dock copy number-varianter som
vanligtvis inte bedöms av 23andMe SNP-arrayer, så denna interaktion noteras
för kännedom snarare än som åtgärdbar i detta sammanhang.
Alla genotyper
Normal GSTP1 Ala114 -- full enzymaktivitet på denna position
Du bär vildtypens alanin på position 114 i GSTP1 på båda kopiorna. Ditt enzym behåller full aktivitet från denna position, vilket innebär normal kapacitet för glutationkonjugering för avgiftning av elektrofila föreningar. Cirka 85 % av människor globalt delar denna genotyp, även om frekvensen varierar med ursprung (den är nästan universell i östasiatiska populationer och mycket vanlig i afrikanska populationer).
En kopia av Val114 -- måttligt reducerad GSTP1-enzymaktivitet
Du bär en kopia av Ala114Val-varianten, vilket reducerar GSTP1- enzymaktiviteten till cirka 80 % av det normala på denna position. Cirka 14 % av människor globalt bär denna genotyp. Effekten är måttlig i sig, men den bidrar till GSTP1-haplotypsystemet -- om du också bär Val105-varianten (rs1695) blir den kombinerade effekten på avgiftningskapaciteten mer betydande.
Två kopior av Val114 -- reducerad GSTP1-enzymaktivitet och ökad cancerbenägenhet
Du bär två kopior av Val114-varianten, vilket reducerar GSTP1- enzymaktiviteten på denna position. Endast cirka 1 % av människor globalt är homozygota TT för denna variant, även om den är vanligare i europeiska populationer (~0,7 %). En metaanalys av över 32 000 individer visade att TT-genotypen signifikant ökar den totala cancerrisken (OR 1,45), med starkare effekter i vissa populationer och cancertyper. Miljöexponeringar som tobaksrök och alkohol förstärker denna risk avsevärt eftersom GSTP1 direkt ansvarar för avgiftning av de elektrofila föreningar som de genererar.