NOS3 T-786C-promotor - styrning av enzymproduktion
Medan rs1799983 påverkar strukturen hos eNOS-enzymet, styr promotorvarianten T-786C | -786 betyder 786 baspar uppströms från genens start; T-till-C är nukleotidförändringen
(rs2070744) hur mycket enzym som produceras från första början. Denna
variant sitter i promotorregionen av NOS3-genen, vilket är den DNA-sekvens
som reglerar gentranskription.
Mekanismen
C-allelen vid position -786 minskar transkriptionen av NOS3-genen genom att förändra
bindningen av transkriptionsfaktorer. | Transkriptionsfaktorer är proteiner som binder till specifika DNA-sekvenser för att slå på eller av gener Ett protein som kallas replication protein A1 (RPA1) binder
starkare till C-allelen och fungerar som en transkriptionsrepressor. Resultatet
är mindre eNOS-mRNA, mindre protein och i slutändan lägre kapacitet för produktion
av kväveoxid i blodkärlsväggarna. Studier har visat att CC-genotypen
minskar promotoraktiviteten med 30-40 % jämfört med TT.
Samverkande effekter
Denna promotorvariant är särskilt betydelsefull när den kombineras med den strukturella
varianten Glu298Asp (rs1799983). Att ha båda innebär att du producerar mindre enzym (på grund av
promotorvarianten) OCH att enzymet du faktiskt producerar är mindre stabilt (på grund av den
strukturella varianten). | Detta kan liknas vid en fabrik som både tillverkar färre enheter och har en högre defektfrekvens på de enheter den faktiskt tillverkar Denna kombinationseffekt kan påtagligt minska din
tillgänglighet av kväveoxid.
Evidens och klinisk relevans
Nakayama et al. | Nakayama M et al. T-786C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm. Circulation, 1999
visade att mutantallelen var den mest prediktiva oberoende riskfaktorn för
koronarspasm i en studie med 174 patienter och 161 kontroller. CC-genotypen är
associerad med ökad risk för kramp i kranskärlen, hypertoni och
endoteldysfunktion i flera populationer.
Stödja produktionen av kväveoxid
Strategierna för att stödja NO-produktion är desamma oavsett vilken NOS3-
variant du bär på: regelbunden aerob träning (den mest potenta naturliga eNOS-
stimulatorn), nitrater från kosten via grönsaker (rödbetor, spenat, ruccola), tillräckligt
intag av antioxidanter för att förhindra eNOS-uncoupling samt att undvika rökning, som direkt
skadar endotelfunktionen.
Alla genotyper
Normal NOS3-expression
Din NOS3-gen uttrycks på normala nivåer och producerar tillräckligt eNOS-enzym för syntes av kväveoxid. Cirka 40 % av européer har denna genotyp.
Reducerad NOS3-expression
Du bär på en promotorvariant som minskar NOS3-expressionen med ungefär 15-20 %. Mindre enzym innebär lägre kapacitet för produktion av kväveoxid. Cirka 44 % av européer har denna genotyp.
Betydligt reducerad NOS3-expression
Två promotorvarianter minskar NOS3-expressionen med 30-40 %. Tillsammans med den strukturella varianten rs1799983 förstärks effekten på produktionen av kväveoxid. Cirka 16 % av européer har denna genotyp.