CYP2C9*3 - Varianten för allvarligt nedsatt warfarinmetabolism
CYP2C9*3-allelen| rs1057910 har en allvarligare påverkan på enzymfunktionen än
*2. Medan *2 minskar aktiviteten till cirka 50 %, minskar *3 den till ungefär 5-15 %
av det normala. Detta gör *3 till den kliniskt mest betydelsefulla CYP2C9-varianten för warfarin-
dosering.
Mekanismen
*3-varianten orsakar en aminosyrasubstitution från isoleucin till leucin vid position 359| Aminosyraförändring: isoleucin till leucin vid position 359 (I359L),
vilken är lokaliserad i enzymets substratigenkänningsställe. Detta
minskar dramatiskt enzymets förmåga att binda och metabolisera sina substrat. Den kvarvarande
aktiviteten är så låg (ungefär 5-15 % av det normala | Pharmacogenomics of CYP2C9 review) att *3
ibland klassificeras som en icke-funktionell allel i kliniska riktlinjer. Till skillnad från *2
förekommer *3-allelen i flera olika ursprungsgrupper, med högst frekvens
i sydasiatiska populationer (cirka 11 %).
Kopplingen till warfarin
Patienter som bär CYP2C9*3 behöver betydligt lägre warfarindoser. En patient
som är *1/*3 (heterozygot) behöver vanligtvis cirka 30-40 % mindre warfarin än en *1/*1-
patient. De som är *3/*3 (homozygota) eller sammansatt heterozygota (*2/*3) kan behöva
endast en bråkdel av den typiska dosen. Risken för överantikoagulation och blödning
är betydligt högre under insättning av warfarin hos dessa patienter.
Kombinerad CYP2C9 + VKORC1
Warfarindosering bestäms av både CYP2C9 (metabolism) och VKORC1 (känslighet i läkemedlets målstruktur).
Kombinationen av CYP2C9*3 med VKORC1 -1639A-allelen| rs9923231
skapar det mest extrema doseringsscenariot - dessa patienter kan behöva endast 1-2mg
warfarin dagligen, jämfört med den typiska startdosen på 5mg. Farmakogenomiskt styrd
dosering är särskilt värdefull för dessa individer.
Praktiska implikationer
Om du bär *3, även i heterozygot form, är detta kliniskt betydelsefull
information. Om du någon gång skulle behöva behandling med warfarin bör din CYP2C9-genotyp
kommuniceras till den läkare som förskriver läkemedlet och inkluderas i din journal.
Den ökande tillgången till direkta orala antikoagulantia (DOACs som
apixaban och rivaroxaban) som inte kräver CYP2C9-styrd dosering ger
alternativ i många kliniska situationer. Observera att siponimod (för multipel skleros) är kontraindicerat hos personer med CYP2C9*3/*3 | FDA siponimod label på grund
av extremt förhöjda plasmanivåer.
Alla genotyper
Normal CYP2C9-aktivitet vid *3-positionen
Ingen variant med reducerad funktion vid denna position. Cirka 88 % av européer delar denna genotyp. Standarddosering för läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 gäller.
Intermediär CYP2C9-metaboliserare
Du bär en kopia av CYP2C9*3-varianten. Cirka 11 % av européer delar denna genotyp. Tillsammans med din *2-status (rs1799853) avgör detta din övergripande fenotyp för CYP2C9-metabolism. Även en enda kopia av *3 reducerar CYP2C9-aktiviteten avsevärt till cirka 30-40 % för den allelen.
Långsam CYP2C9-metaboliserare
Du har två kopior av CYP2C9*3-varianten utan funktion. Cirka 1 % av befolkningen delar denna genotyp. Detta påverkar metabolismen av warfarin kraftigt och reducerar enzymaktiviteten till ungefär 5-10 % av det normala.