CYP2C9*2 - Genen för warfarinmetabolism
CYP2C9 är det primära enzymet som ansvarar för metabolismen av warfarin (Coumadin),
ett av de mest förskrivna och farligaste läkemedlen i klinisk praxis.
Warfarin har ett extremt smalt terapeutiskt fönster| Smalt terapeutiskt fönster: liten skillnad mellan effektiv dos och toxisk dos - för lite och du riskerar
blodproppar, för mycket och du riskerar livshotande blödning. CYP2C9-genotypen
är en av de viktigaste faktorerna för att avgöra rätt dos för varje individ.
Mekanismen
Varianten CYP2C9*2| rs1799853 orsakar en aminosyrasubstitution från arginin till cystein vid
position 144| Aminosyraförändring: arginin till cystein vid position 144 (R144C). Denna aminosyraförändring minskar enzymets katalytiska
effektivitet till cirka 50 % av det normala. Enzymet produceras i normala mängder men
arbetar med ungefär halva hastigheten, vilket leder till långsammare clearance av warfarin och andra
CYP2C9-substrat. *2-allelen är vanligast i europeiska populationer
(cirka 13 %) och i princip frånvarande i östasiatiska populationer.
Påverkan på warfarindosering
Warfarindosering är en av de mest framgångsrika tillämpningarna av farmakogenomik i
klinisk praxis. Den FDA-godkända produktinformationen för warfarin innehåller farmakogenomiska doseringstabeller
baserade på CYP2C9- och VKORC1-genotyper. Patienter med CYP2C9*2 behöver vanligtvis
lägre warfarindoser för att uppnå terapeutiska INR-nivåer, och det tar längre tid för dem att nå
en stabil dos. Två banbrytande randomiserade studier -- EU-PACT-studien | Pirmohamed M et al. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med, 2013
och COAG-studien | Kimmel SE et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med, 2013 --
testade genotypstyrd dosering i klinisk praxis.
Utöver warfarin
CYP2C9 metaboliserar också phenytoin (läkemedel mot epilepsi), NSAID (ibuprofen,
celecoxib) och flera diabetesläkemedel (glipizide, tolbutamide). Långsamma
metaboliserare kan uppleva ökade biverkningar av dessa läkemedel vid standarddoser. För NSAID rekommenderar CPIC-riktlinjen | Theken KN et al. CPIC guideline for CYP2C9 and NSAID therapy. Clin Pharmacol Ther, 2020
reducerade doser eller alternativa läkemedel för långsamma metaboliserare på grund av
ökad risk för gastrointestinal blödning.
Praktiska implikationer
Om du bär *2-allelen är detta viktig information inför eventuell framtida behandling med warfarin.
Farmakogenomiskt styrd warfarindosering har visats minska tiden
till stabil terapeutisk dosering och minska risken för blödningskomplikationer.
Flera onlinebaserade doseringskalkylatorer (som warfarindosing.org | Farmakogenomisk doseringskalkylator för warfarin) inkluderar CYP2C9-
genotyp tillsammans med kliniska faktorer.
Alla genotyper
Normal CYP2C9-aktivitet vid *2-positionen
Ingen variant med reducerad funktion vid denna position. Cirka 80 % av européer delar denna genotyp. Standarddosering för läkemedel som metaboliseras av CYP2C9 gäller.
Intermediär CYP2C9-metaboliserare
Du bär en kopia av CYP2C9*2-varianten. Cirka 19 % av européer delar denna genotyp. Detta påverkar läkemedel som warfarin, phenytoin och NSAIDs. Om du ordineras warfarin kan du behöva en lägre dos än genomsnittet.
Långsam CYP2C9-metaboliserare - dosreduktion av warfarin behövs
Du är en långsam CYP2C9-metaboliserare vid *2-positionen. Cirka 1 % av européer delar denna genotyp. Detta påverkar doseringen av warfarin avsevärt -- du kommer att behöva betydligt lägre doser. NSAIDs kan också medföra högre risk för gastrointestinal blödning.