VKORC1 - Genen för warfarinkänslighet
VKORC1| Vitamin K Epoxide Reductase Complex Subunit 1 kodar för målenzymet
för warfarin. Medan CYP2C9 avgör hur snabbt du metaboliserar warfarin, avgör VKORC1
hur känslig din kropp är för det. Tillsammans står dessa två gener för
cirka 40-50 % av variationen i warfarindosbehov mellan individer,
med VKORC1 ensamt som bidrar med cirka 30 % | Rieder MJ et al. PNAS, 2005.
Mekanismen
Varianten -1639G>A| rs9923231 finns i promotorregionen för VKORC1 och påverkar
genexpression. A-allelen minskar VKORC1-transkription med ungefär
44 % jämfört med G-allelen | uppmätt med dubbel-luciferasanalys, vilket ger
mindre av målenzymet. Eftersom warfarin verkar genom att hämma VKORC1 innebär mindre enzym
att mindre warfarin behövs för att uppnå samma antikoagulerande effekt. Det är därför
bärare av A-allelen är "känsliga" för warfarin - de behöver lägre doser.
Doseringsintervall för warfarin
Effekten på doseringen är betydande:
- GG-genotyp: kräver vanligtvis 5-7mg dagligen
- AG-genotyp: kräver vanligtvis 3-4mg dagligen
- AA-genotyp: kräver vanligtvis 1,5-2,5mg dagligen
Detta är ungefärliga intervall - den faktiska dosen beror också på CYP2C9-genotyp, ålder, vikt,
interagerande läkemedel och intag av vitamin K i kosten.
Variation mellan populationer
VKORC1 -1639A-allelen uppvisar dramatisk global variation | Ross KA et al. J Hum Genet, 2010:
ungefär 90 % frekvens i östasiatiska populationer, 38 % hos européer och endast
10 % i populationer med afrikanskt ursprung. Detta förklarar i stor utsträckning den välkända observationen
att östasiatiska patienter vanligtvis behöver lägre warfarindoser än europeiska patienter,
som i sin tur behöver lägre doser än patienter med afrikanskt ursprung.
Farmakogenomikens framgångshistoria
Farmakogenomik för warfarin är en av de mest validerade tillämpningarna av
personanpassad medicin. Flera randomiserade kontrollerade studier (inklusive de
banbrytande EU-PACT | Pirmohamed M et al. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin. N Engl J Med, 2013 och COAG | Kimmel SE et al. A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. N Engl J Med, 2013 studierna) har visat att genotypstyrd warfarin-
dosering minskar tiden till stabil terapeutisk antikoagulation och minskar
risken för både under- och överantikoagulation under den kritiska initieringsperioden.
Praktiska implikationer
Om du bär på A-allelen (AG eller AA) kommer du att behöva lägre warfarindoser än
genomsnittet om du någon gång ordineras detta läkemedel. Denna information bör finnas i din
journal. Även om direkta orala antikoagulantia| DOACs: nyare blodförtunnande läkemedel som apixaban och rivaroxaban och som inte kräver genetisk dosjustering har ersatt warfarin
i många situationer, är warfarin fortfarande standard vid mekaniska hjärtklaffar och
vissa andra tillstånd.
Alla genotyper
Normal warfarinkänslighet
Du har normalt uttryck av VKORC1. Cirka 37 % av européer delar denna genotyp, även om frekvensen varierar kraftigt mellan olika ursprung. Standarddosering av warfarin (vanligtvis start omkring 5mg) är lämplig för dig.
Ökad warfarinkänslighet
Du har en kopia av VKORC1-varianten som minskar omsättningen av vitamin K. Cirka 47 % av européer delar denna genotyp. Du kommer att behöva lägre doser av warfarin än genomsnittet, vanligtvis omkring 3–4mg dagligen.
Mycket känslig för warfarin - låga doser behövs
Du har två kopior av VKORC1-varianten för känslighet. Cirka 16 % av européer delar denna genotyp (betydligt högre i östasiatiska populationer där genotypen AA är den vanligaste). Du kommer att behöva avsevärt lägre doser av warfarin än genomsnittet, ofta bara 1–2mg dagligen. I kombination med CYP2C9-varianter kan din totala dosreduktion bli betydande.